本文就腫瘤的特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品的研究熱點(diǎn)及進(jìn)展、存在問題、發(fā)展現(xiàn)狀及國(guó)內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)不良患者的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)進(jìn)行綜述,旨在為腫瘤的特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用提供新的思路。

特醫(yī)食品可以作為一種營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充途徑,不僅能夠滿足患者的日常營(yíng)養(yǎng)需求,還能起到調(diào)節(jié)免疫功能和腫瘤細(xì)胞代謝,減少炎癥發(fā)生,促進(jìn)疾病的治愈,縮短住院時(shí)間,提高患者生活質(zhì)量、降低額外院內(nèi)外費(fèi)用等作用[1]。

1、背景和意義

入院成年患者中與疾病相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)不良是一種與發(fā)病率、殘疾、短期和長(zhǎng)期死亡率、疾病恢復(fù)受損和護(hù)理費(fèi)用大幅增加相關(guān)的綜合征[3]。目前,全世界的腫瘤發(fā)病率和死亡率負(fù)擔(dān)正在迅速增加[4]。腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)不良無論是在術(shù)后或是放化療后發(fā)生率極高,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和生存。改善腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)不良狀況有著重要的意義。

我國(guó)三級(jí)甲等醫(yī)院住院腫瘤患者整體營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率高達(dá)80%,而營(yíng)養(yǎng)不良腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)治療率只有34%,前者顯著高于、后者顯著低于發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)[5]。因此,治療腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)不良迫在眉睫,然而腫瘤細(xì)胞不同于正常人體細(xì)胞,具有促進(jìn)炎癥發(fā)生、異常代謝、維持增殖信號(hào)、無限復(fù)制,轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn),逃避抑生長(zhǎng)因子、基因組不穩(wěn)定等特性[6],腫瘤相關(guān)的特醫(yī)食品將作為一種針對(duì)腫瘤患者進(jìn)行特定的配方處理而提供營(yíng)養(yǎng)治療的食品,對(duì)我國(guó)無論是臨床用藥還是預(yù)后方面,具有舉足輕重的意義。

2、國(guó)內(nèi)外特醫(yī)食品發(fā)展及現(xiàn)狀

20世紀(jì)70年代起美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家相繼制定了FSMP的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和配套管理政策。在我國(guó)FSMP發(fā)展初期,腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑分為要素型和非要素型兩大類;中華醫(yī)學(xué)會(huì)將其分為成分型和非成分型;2004年北京出臺(tái)了關(guān)于FSMP的準(zhǔn)則,自此明確了FSMP在中國(guó)的法律地位。

但我國(guó)早期特醫(yī)食品存在藥品審批制度復(fù)雜,產(chǎn)品供應(yīng)匱乏,時(shí)間成本高,在這種嚴(yán)峻的形勢(shì)及背景下,我國(guó)特醫(yī)食品專家和企業(yè)以《中國(guó)居民膳食營(yíng)養(yǎng)素參考攝入量》(2016版)及專家意見為指南,研發(fā)了適合中國(guó)人體質(zhì)的特醫(yī)食品[7]。

我國(guó)特醫(yī)食品行業(yè)目前還處于發(fā)展初期,加上我國(guó)人口老齡化日益嚴(yán)重,對(duì)特醫(yī)食品的需求也更加迫切,國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)比較,特醫(yī)食品消費(fèi)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于一些發(fā)達(dá)國(guó)家。據(jù)統(tǒng)計(jì),我國(guó)至少超過50%的特醫(yī)食品需求亟待被滿足。

3、我國(guó)特醫(yī)食品的相關(guān)問題

①發(fā)展方面,特醫(yī)食品在國(guó)外的醫(yī)院已相對(duì)成熟,特別是在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家,服用特醫(yī)食品已經(jīng)成為一種普遍的醫(yī)療行為。然而在國(guó)內(nèi),包括醫(yī)院營(yíng)養(yǎng)科、住院部等消耗的特醫(yī)食品,及其供應(yīng)量很少。

②患者方面,在醫(yī)患溝通中,依從性較強(qiáng)的患者受到一些醫(yī)師的影響,僅注重藥物治療,隨訪中也忽略了營(yíng)養(yǎng)狀況和特醫(yī)食品在治療和康復(fù)中所起到的作用。

③經(jīng)濟(jì)方面,特醫(yī)食品無法作為藥品進(jìn)入醫(yī)保系統(tǒng),這給許多基層患者及家屬造成了經(jīng)濟(jì)壓力,很多家庭沒有能力購(gòu)買,加上短期內(nèi)無法達(dá)到肉眼可見的效果,患者及家屬在思想上也因此未引起足夠重視。

④技術(shù)方面,我國(guó)的科研技術(shù)相對(duì)于歐美國(guó)家較為落后,沒有雄厚的相關(guān)科研基礎(chǔ),產(chǎn)品少有原創(chuàng)。特醫(yī)食品所占有的市場(chǎng)份額小、自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)少、技術(shù)尚處在起步階段、投資規(guī)模區(qū)域化、沒有知名的品牌,而國(guó)外特醫(yī)食品已基本趨于成熟和規(guī)范,我國(guó)可以借鑒國(guó)外先進(jìn)技術(shù)和經(jīng)驗(yàn),并結(jié)合國(guó)情所需,盡快研發(fā)適合我國(guó)不同臨床需求的多種類型特醫(yī)產(chǎn)品。

⑤醫(yī)護(hù)方面,醫(yī)護(hù)人員的營(yíng)養(yǎng)意識(shí)和知識(shí)普遍需要加強(qiáng),很多醫(yī)護(hù)人員不太關(guān)注患者的營(yíng)養(yǎng)情況,和大多數(shù)患者一樣,未將營(yíng)養(yǎng)治療引起足夠重視,很多術(shù)后甚至腫瘤術(shù)后患者對(duì)于醫(yī)護(hù)人員而言僅僅關(guān)注的往往是術(shù)后的并發(fā)癥,注重藥物治療和對(duì)癥處理,而忽略了加強(qiáng)對(duì)患者營(yíng)養(yǎng)的管理。

⑥安全方面,李晶晶等[8]建議臨床使用FSMP過程中應(yīng)加強(qiáng)相關(guān)醫(yī)護(hù)人員及患者的教育,在臨床醫(yī)師或臨床營(yíng)養(yǎng)師的指導(dǎo)下,合理有效使用FSMP,加強(qiáng)對(duì)FSMP不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè),減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

⑦社會(huì)方面,目前社會(huì)上對(duì)于特醫(yī)食品的認(rèn)識(shí)較為淺薄,并未得到政府和相關(guān)企業(yè)的支持和宣傳,因此使得很多的消費(fèi)者和患者并不知道特醫(yī)食品和藥物及保健食品的區(qū)別,甚至不清楚特醫(yī)食品的概念,對(duì)它的效果也抱有懷疑的態(tài)度,不敢輕易嘗試[9]。

4、目前腫瘤特醫(yī)食品研究熱點(diǎn) 

我國(guó)對(duì)腫瘤全營(yíng)養(yǎng)配方食品的研究較少,可能是因?yàn)槟壳皩?duì)于腫瘤的生長(zhǎng)和逃逸機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜,對(duì)于腫瘤的營(yíng)養(yǎng)治療尚未成熟。腫瘤特醫(yī)食品是在不同年齡段的全營(yíng)養(yǎng)配方食品基礎(chǔ)上,依據(jù)腫瘤細(xì)胞的代謝特點(diǎn)以及腫瘤細(xì)胞的瓦爾堡效應(yīng)(Warburg效應(yīng))[10],調(diào)整蛋白質(zhì)和脂肪的供能比,適當(dāng)降低碳水化合物供能比,可以作為單一營(yíng)養(yǎng)來源滿足腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)需求。

為改善營(yíng)養(yǎng)不良,降低并發(fā)癥,提高抗腫瘤治療順應(yīng)性,改善生活質(zhì)量,可采用的配方設(shè)計(jì)為合理增加熱量和蛋白質(zhì)含量;添加精氨酸、核苷酸、二十碳五烯酸、谷氨酰胺等免疫相關(guān)營(yíng)養(yǎng)素;添加亮氨酸以維護(hù)肌肉[11]。

目前國(guó)內(nèi)上市的腫瘤適用的特醫(yī)食品的作用主要是增加營(yíng)養(yǎng)的同時(shí)增強(qiáng)患者免疫力相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)成分來更有效地減少抗腫瘤藥物的不良反應(yīng),但都未做到個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)治療。叢明華等[12]在放療食管癌患者的營(yíng)養(yǎng)治療方面進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)一種作為特定營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的腫瘤特醫(yī)食品用于放療食管癌患者短期內(nèi)幾乎沒有肝腎功能損害,同時(shí)胃腸道也能夠耐受。但其研究的樣本量較小,研究結(jié)果可能存在一定的偏差,還需大量試驗(yàn)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期臨床效果。

我國(guó)研發(fā)了一種補(bǔ)充免疫營(yíng)養(yǎng)素的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑,它是一種針對(duì)腫瘤患者研發(fā)的專用型特醫(yī)食品,其配方特點(diǎn)是高能量、高蛋白、低碳水化合物和高脂肪,且添加了免疫營(yíng)養(yǎng)素、膳食纖維以及豐富的礦物質(zhì)。苗靜等[13]對(duì)其進(jìn)行了相應(yīng)的臨床觀察性研究,患者的體重和體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)均有明顯的增加(均P(均P<0.05),它不僅具有良好的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充作用和耐受性,而且患者的營(yíng)養(yǎng)評(píng)分狀況明顯好轉(zhuǎn),生活質(zhì)量評(píng)分亦較前升高。

但由于研究時(shí)間和經(jīng)費(fèi)限制等原因,服用這種特醫(yī)食品的遠(yuǎn)期療效尚不明確,需要更多的評(píng)價(jià)指標(biāo)支持。姜錦錦[14]等考察了FSMP對(duì)荷瘤小鼠化療條件下營(yíng)養(yǎng)狀況的影響發(fā)現(xiàn)其對(duì)體重丟失癥狀有不同程度的改善,能夠降低化療期間的死亡率,并能減輕順鉑導(dǎo)致的肝臟損傷,但對(duì)腫瘤的抑制無改善作用。

近年來,四川大學(xué)華西醫(yī)院提出個(gè)體化家庭腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(individualized home enteral nutrition,iHEN)的概念,根據(jù)腫瘤患者病情、營(yíng)養(yǎng)需要量及實(shí)際情況,將特醫(yī)食品(進(jìn)行專業(yè)配比,個(gè)體化配制,并在家庭或院外使用的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療方式)實(shí)現(xiàn)了營(yíng)養(yǎng)治療的延續(xù),同時(shí)也為“從醫(yī)院到家庭”(hospital to home,H2H)營(yíng)養(yǎng)管理模式的推廣應(yīng)用提供決策支持和科學(xué)依據(jù)[15]。

也有研究發(fā)現(xiàn)在適用于10歲以上人群的全營(yíng)養(yǎng)配方食品中,添加半乳甘露聚糖、菊粉、低聚果糖、聚葡萄糖等膳食纖維[16]。其中添加菊粉最為常見,菊粉被發(fā)酵后產(chǎn)生的丁酸能夠促進(jìn)腸上皮細(xì)胞增生,維持腸黏膜的屏障作用,從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡,起到預(yù)防腫瘤作用。

5、國(guó)內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)不良腫瘤患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的現(xiàn)狀

營(yíng)養(yǎng)不良通常被定義為能量攝入不足,可導(dǎo)致慢性病患者身體成分改變、身心功能受損以及臨床結(jié)局不佳,與單純的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充可以逆轉(zhuǎn)的簡(jiǎn)單營(yíng)養(yǎng)不良不同,腫瘤相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)不良更為復(fù)雜,伴有相關(guān)的代謝紊亂例如胰島素抵抗、脂解、蛋白水解[17]。不同狀態(tài)也會(huì)導(dǎo)致腫瘤的相關(guān)營(yíng)養(yǎng)不良癥狀和變化如熱量攝入不足、代謝紊亂、抑郁、疲勞、化療誘導(dǎo)的毒性導(dǎo)致骨骼肌量減少和全身炎癥綜合征[18]。這些臨床狀況會(huì)增加發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),甚至降低對(duì)治療的反應(yīng)[19]。

目前國(guó)內(nèi)主要的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查是主觀整體評(píng)價(jià)法(subjective global assessmennt,SGA)[20]、患者主觀整體評(píng)價(jià)法(patient-generated subjective global assessment,PG-SGA)[21]、微型營(yíng)養(yǎng)評(píng)估法(mini nutritional assessment,MNA)。營(yíng)養(yǎng)不良通用篩查工具(malnutrition universal screening tools,MUST)逐漸用于腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查[22]。 

為了就營(yíng)養(yǎng)不良的診斷標(biāo)準(zhǔn)建立統(tǒng)一的全球共識(shí),近幾年發(fā)布了全球營(yíng)養(yǎng)不良領(lǐng)導(dǎo)倡議(Global Leadership Initiativeon Malnutrition,GLIM)標(biāo)準(zhǔn),為臨床環(huán)境中營(yíng)養(yǎng)不良的診斷提供了一個(gè)參考標(biāo)準(zhǔn)。在回顧了現(xiàn)有的營(yíng)養(yǎng)篩查和評(píng)估方法后,GLIM工作組確定了營(yíng)養(yǎng)不良的具體表型標(biāo)準(zhǔn)(體重減輕、BMI低或肌肉質(zhì)量減少)和病因?qū)W標(biāo)準(zhǔn)(減少食物攝入或炎癥)2套標(biāo)準(zhǔn),并制定了營(yíng)養(yǎng)不良嚴(yán)重程度的分期,以達(dá)到提高對(duì)高?；颊叩脑缙谧R(shí)別和及時(shí)干預(yù)的目的[23]。

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤營(yíng)養(yǎng)與支持治療專業(yè)委員會(huì)牽頭的常見惡性腫瘤營(yíng)養(yǎng)狀況與臨床結(jié)局相關(guān)性研究(INSCOC)發(fā)現(xiàn),我國(guó)67%住院腫瘤患者存在中、重度營(yíng)養(yǎng)不良。約20%的惡性腫瘤患者直接死于營(yíng)養(yǎng)不良[24]。而腫瘤的治療是多學(xué)科的綜合治療,根據(jù)抗腫瘤治療手段的不同,腫瘤營(yíng)養(yǎng)又可以分為手術(shù)患者的營(yíng)養(yǎng)治療、化療患者的營(yíng)養(yǎng)治療和放療患者的營(yíng)養(yǎng)治療等。

目前腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)治療包括營(yíng)養(yǎng)教育和人工營(yíng)養(yǎng)治療[25]。營(yíng)養(yǎng)教育的方法主要有營(yíng)養(yǎng)咨詢、心理干預(yù)等,人工營(yíng)養(yǎng)治療根據(jù)治療途徑可分為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(enteral nutrition,EN)、腸外營(yíng)養(yǎng)(parenteral nutrition,PN)以及聯(lián)合腸內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)即混合營(yíng)養(yǎng)治療等。由于腫瘤患者的特殊性,營(yíng)養(yǎng)治療應(yīng)遵循個(gè)體化、最優(yōu)原則。我國(guó)中醫(yī)在防治腫瘤營(yíng)養(yǎng)不良上具有一定獨(dú)特優(yōu)勢(shì),中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腫瘤營(yíng)養(yǎng)不良者以虛證為主,因毒邪入體,致氣血虛虧、多臟損傷、正氣耗損和臟器失司,引發(fā)營(yíng)養(yǎng)不良[26],因此治療重點(diǎn)在于和胃降逆、行氣健脾和固本培元。

劉玉琴等[27]認(rèn)為對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良腫瘤患者臨床應(yīng)用健脾和胃合劑,可改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況,提高生活質(zhì)量,相關(guān)癥狀明顯緩解。然而,目前腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)治療存在一定的爭(zhēng)議,主要體現(xiàn)在營(yíng)養(yǎng)治療的正確時(shí)機(jī),針對(duì)腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)治療的營(yíng)養(yǎng)成分搭配以及營(yíng)養(yǎng)治療對(duì)于腫瘤的切實(shí)的干預(yù)效果等。

但是,國(guó)內(nèi)外專家普遍認(rèn)為營(yíng)養(yǎng)治療對(duì)腫瘤患者的優(yōu)勢(shì)是無可厚非的。腫瘤治療的醫(yī)護(hù)人員應(yīng)早期選擇合適的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查和營(yíng)養(yǎng)不良評(píng)估工具,盡早對(duì)有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)和營(yíng)養(yǎng)不良的患者提供及時(shí)、有效的營(yíng)養(yǎng)治療,這具有重要的意義及臨床價(jià)值。

腸外營(yíng)養(yǎng)又可分為全腸外營(yíng)養(yǎng)和部分腸外營(yíng)養(yǎng),腸外營(yíng)養(yǎng)多采用“全合一混合輸注”模式,而腸外營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療的方式,與對(duì)照組單純腸外營(yíng)養(yǎng)相比,其術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低,住院時(shí)間短,胃腸功能恢復(fù)早,肝腎功能影響較小,屬于安全有效的營(yíng)養(yǎng)治療方法[28]。

腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是通過胃腸道提供機(jī)體代謝所需各種營(yíng)養(yǎng)素和能量,更符合機(jī)體生理,具有保護(hù)腸屏障功能、肝功能和免疫功能,降低應(yīng)激反應(yīng)、胰島素抵抗,能促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)、蛋白質(zhì)合成,減少感染和醫(yī)療費(fèi)用等優(yōu)勢(shì)[29],YangJ等[30]在2018年招募了182例患者,并描述了在術(shù)后期間將腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)添加到普通飲食中的影響。

他們發(fā)現(xiàn)人體測(cè)量參數(shù)(上臂中部周長(zhǎng)和三頭肌皮褶厚度)、白蛋白、前白蛋白、血紅蛋白和呼吸功能有顯著改善;此外,經(jīng)過1年的隨訪,發(fā)現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥顯著減少。所以建議腫瘤患者的消化和吸收功能良好,臨床上的營(yíng)養(yǎng)治療應(yīng)首選腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng),術(shù)前留置胃管,術(shù)后早期經(jīng)胃管給予營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),可有效改善腸黏膜對(duì)營(yíng)養(yǎng)的吸收狀況,刺激腸黏膜細(xì)胞生長(zhǎng),降低營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率,輔助減輕病情[31]。

充足的蛋白質(zhì)和能量攝入是腫瘤患者正確營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的首要目標(biāo)。不同類型不同時(shí)期的腫瘤類型要進(jìn)行個(gè)體化的營(yíng)養(yǎng)治療,有研究者也認(rèn)為個(gè)性化的以食物為基礎(chǔ)的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)計(jì)劃可以使乳腺癌患者能夠在他們的個(gè)人偏好、社會(huì)經(jīng)濟(jì)和文化背景下做出明智的健康食物選擇,采用動(dòng)態(tài)大量營(yíng)養(yǎng)素膳食當(dāng)量菜單法進(jìn)行個(gè)性化飲食計(jì)劃的新方法。

通過這種類型的干預(yù),在抗腫瘤治療期間,非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者降低了體重、脂肪質(zhì)量、脂肪質(zhì)量指數(shù)、內(nèi)臟和腹部脂肪,同時(shí)保留了骨骼肌質(zhì)量[32]。個(gè)體化的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)和咨詢,每周監(jiān)測(cè)和監(jiān)督,在整個(gè)放射治療過程中,對(duì)維持肌肉質(zhì)量、體重、血紅蛋白和飲食攝入量超過推薦飲食攝入量的70%產(chǎn)生了影響,并減少了胃腸道不良反應(yīng)[33]。

有相關(guān)文獻(xiàn)也表明家庭腸外營(yíng)養(yǎng)是腫瘤患者的一種較為有效的選擇,改善了患者的生活質(zhì)量,降低了患者營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率,同時(shí)也避免了長(zhǎng)期住院的擔(dān)憂,并且節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用,顯著提高了社會(huì)效益[34]。腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)代謝受腫瘤分泌的多種代謝因,表現(xiàn)為三大營(yíng)養(yǎng)代謝異常,基礎(chǔ)代謝率升高,胰島素抵抗,肌肉減少癥等,國(guó)外通過大量研究對(duì)腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)不良的代謝機(jī)制以求從腫瘤代謝的角度出發(fā)對(duì)腫瘤患者進(jìn)行免疫營(yíng)養(yǎng)治療。

近年來,人們觀察到脂質(zhì)在腫瘤患者的治療和營(yíng)養(yǎng)治療中也具有特殊作用。以往的研究表明,腫瘤細(xì)胞主要通過與宿主競(jìng)爭(zhēng)有限的葡萄糖來獲取自身的能量需求,而脂肪酸及其代謝物的利用率相對(duì)較低,因?yàn)槿狈χ|(zhì)氧化的關(guān)鍵酶[35]。一般來說,脂質(zhì)為健康成年人提供了20%~30%的每日總熱量,而腫瘤患者的脂肪含量可增加30%~50%。高脂肪和低碳水化合物飲食可以是腫瘤患者,特別是胰島素抵抗和體重減輕患者的合適飲食計(jì)劃,因?yàn)樗梢栽黾幽芰棵芏炔⒔档脱秦?fù)荷[36]。

此外,脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)可能是改善腫瘤營(yíng)養(yǎng)不良的一個(gè)重要因素。脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的多樣性使其具有許多重要的生物學(xué)功能。脂質(zhì)不僅為機(jī)體代謝提供能量和必需脂肪酸,還參與重要的細(xì)胞生物學(xué)過程,如信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、炎癥和免疫調(diào)節(jié)以及基因表達(dá)修飾。

因此,脂質(zhì)在改善腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)不良方面起著關(guān)鍵作用。ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3 poly unsaturated fatty acid,ω-3PUFA)是一種多不飽和脂肪酸,它和魚油能夠通過抑制腫瘤細(xì)胞的增殖及減少炎癥相關(guān)癌變等發(fā)揮抗癌作用[36]。ThompsonKL等[37]還發(fā)現(xiàn)了使用ω-3PUFA可以改善晚期惡性腫瘤患者的食欲、能量攝入和體重。

新的研究表明,ω-3PUFA還可通過干擾炎性細(xì)胞因子的合成改善癌性厭食,刺激食欲[38]。因攝入ω-3PUFA很少引起嚴(yán)重的不良反應(yīng),ESPEN指南也已經(jīng)建議在營(yíng)養(yǎng)不良的腫瘤患者中補(bǔ)充ω-3PUFA。有證據(jù)表明,基因突變可影響腫瘤細(xì)胞代謝:PTEN、TP53、NOTCH1功能缺失突變/缺失可減弱線粒體功能、上調(diào)糖酵解、增加氧化應(yīng)激或降低氧化磷酸化。

此外,PIK3和HRA的功能缺失突變/擴(kuò)增增加了糖酵解與線粒體檸檬酸循環(huán)的耦合,從而產(chǎn)生生物合成途徑的中間產(chǎn)物,或減少線粒體呼吸。長(zhǎng)非編碼RNA(long non coding RNA,lncRNAs)在癌細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)中也起到了重要的作用;主要通過調(diào)節(jié)葡萄糖代謝途徑中的關(guān)鍵酶[39]。在對(duì)肝癌的研究中,lncRNA Ftx和lncRNA SNHG3通過PPAR-γ途徑干擾糖代謝重編程。

此外,它們通過促進(jìn)磷酸果糖激酶和乳酸脫氫酶的表達(dá)和活性刺激糖酵解,同時(shí)削弱關(guān)鍵三羧酸循環(huán)酶(如異檸檬酸脫氫酶和α-酮戊二酸脫氫酶)的活性和表達(dá)[40]。最近證明,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(glucose transporter type 1,GLUT1)在多種腫瘤中負(fù)責(zé)增加葡萄糖攝取和代謝[41],GLUT1在口腔鱗狀細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌和胃癌中高表達(dá)[42-44],GLUT1的高表達(dá)可能是由于致癌轉(zhuǎn)錄效應(yīng)或選擇性突變。

肌肉減少癥是腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)不良的一種具體表現(xiàn),腫瘤促進(jìn)炎癥的能力也受到了廣泛關(guān)注,普遍被認(rèn)為是腫瘤導(dǎo)致肌肉萎縮甚至惡液質(zhì)的主要驅(qū)動(dòng)因素,JohnstonAJ等[45]證明,在乳腺癌、頭頸癌、肺癌、結(jié)直腸癌和胃癌中,炎癥因子[白細(xì)胞介素1α(interleukin-1α,IL-1α)、IL-β、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)]的表達(dá)與TWEAK的同源受體Fn14的表達(dá)呈正相關(guān)。

在攜帶Fn14表達(dá)腫瘤的小鼠中,針對(duì)Fn14的抗體可顯著降低腫瘤引起的體重減輕和延長(zhǎng)壽命。LiuZ等[46]、ZhangG等[47]報(bào)道,許多惡液質(zhì)誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞組成性地釋放與細(xì)胞外小泡相關(guān)的熱休克蛋白(heat shock protein,Hsp)70和90,肌肉分解代謝由Toll樣受體4(Toll like receptor4,TLR4)激活介導(dǎo),導(dǎo)致全身促炎癥狀態(tài)。抑制HSP70/90表達(dá)可消除腫瘤誘導(dǎo)的肌肉分解代謝。

此外,在原位胰腺癌小鼠模型中,鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(zinc regulated transporter4,ZIP4)可誘導(dǎo)HSP70/90的分泌,從而誘導(dǎo)p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)導(dǎo)致肌肉萎縮?？赏ㄟ^用奧美拉唑抑制Hsp70和Hsp90的癌細(xì)胞釋放來改善腫瘤惡液質(zhì)。

胰腺癌細(xì)胞也可刺激基質(zhì)細(xì)胞釋放IL-8、IL-6和干擾素-γ誘導(dǎo)蛋白10(interferon γ inducible protein 10,IP-10),IL-8在體內(nèi)誘導(dǎo)骨骼肌萎縮[48]。HoganKA等[49]報(bào)道,肺癌細(xì)胞系產(chǎn)生許多抑制成肌細(xì)胞分化的因子,包括胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3(insulinlike growth factor binding protein 3,IGFBP-3)、C-X-C基序趨化因子配體1[chemokine(C-X-C motif)ligand 1,CXCL1]和趨化因子(C-C基元)配體2[chemokine(C-C motif)ligand 5,CCL5]。

在他們的細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)中,差異最大、表達(dá)最高的細(xì)胞因子是CXCL1,它在荷瘤小鼠的血清和肌肉中的表達(dá)水平也升高。在體內(nèi),CXCL1損害肌肉再生。該研究表明CXCL1可能破壞肌原和免疫細(xì)胞穩(wěn)態(tài),導(dǎo)致肺癌患者肌肉再生能力減弱,最終出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良的結(jié)果。

也有研究發(fā)現(xiàn)月桂酸(lauric acid,LAA)能抑制了腫瘤的生長(zhǎng),它與葡萄糖的結(jié)合促進(jìn)了骨骼肌的完整性和功能,而不會(huì)刺激腫瘤的生長(zhǎng),這為腫瘤營(yíng)養(yǎng)不良患者預(yù)防骨骼肌的萎縮提供了新策略[50]。筆者認(rèn)為可以通過將營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)的細(xì)胞因子抑制劑加入營(yíng)養(yǎng)治療可能為腫瘤患者提供新的營(yíng)養(yǎng)治療方案。  

生酮飲食(ketogenic-diet,KD)是一種高脂肪、低碳水化合物的飲食,含有足夠的蛋白質(zhì),可能通過利用腫瘤細(xì)胞重新編程的新陳代謝,抑制參與腫瘤細(xì)胞存活的多條途徑為腫瘤細(xì)胞創(chuàng)造不利的代謝環(huán)境,使大多數(shù)腫瘤對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療敏感,為癌細(xì)胞增殖創(chuàng)造了不利的代謝環(huán)境。

生酮飲食有望成為對(duì)腫瘤患者提供營(yíng)養(yǎng)治療的一種新型方式,已有大量臨床前實(shí)驗(yàn)[51-54]及臨床試驗(yàn)[55-56]的研究表明KD可能對(duì)不同類型的腫瘤有益,因?yàn)樗c腫瘤特征,生存率和不良反應(yīng)相關(guān),但對(duì)于腫瘤惡液質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)增加的患者,KD可能是有害的,并且這些試驗(yàn)具有不同的方法學(xué)質(zhì)量,KD作為輔助治療的療效還需更為精確和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)和數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

免疫營(yíng)養(yǎng)治療也已成為腫瘤患者必不可少的治療手段,目前應(yīng)用于臨床的免疫營(yíng)養(yǎng)素主要包括氨基酸、脂肪酸、核苷酸、維生素、微量元素、益生菌和益生元等,但針對(duì)不同病種如何選擇最適宜的免疫營(yíng)養(yǎng)制劑、免疫營(yíng)養(yǎng)素對(duì)于腫瘤化療效果的研究缺少更有力的臨床證據(jù)、免疫營(yíng)養(yǎng)在腫瘤輔助治療中的價(jià)值尚需進(jìn)一步全面研究和評(píng)價(jià)[57]。

6、發(fā)展趨勢(shì)和展望

腫瘤患者是一個(gè)龐大而復(fù)雜的人群,不同的腫瘤營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生機(jī)制、發(fā)生率、嚴(yán)重程度和特點(diǎn)均不相同,其營(yíng)養(yǎng)治療也具有腫瘤異質(zhì)性、治療手段異質(zhì)性等,沒有一個(gè)單一的營(yíng)養(yǎng)治療路徑或指南能夠?qū)⑷績(jī)?nèi)容進(jìn)行囊括,KlekS等[58]的隨機(jī)對(duì)照研究也表示腫瘤患者,特別是荷瘤患者需要腫瘤特異性特醫(yī)食品。

理想的腫瘤特異性特醫(yī)食品除為宿主提供能量及營(yíng)養(yǎng)素外,還應(yīng)該糾正或干擾腫瘤代謝、抑制腫瘤生長(zhǎng),發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)代謝調(diào)節(jié)治療作用[59]。因此,需要精細(xì)化制訂基于不同腫瘤部位的腫瘤相關(guān)全營(yíng)養(yǎng)配方食品,以便于開展精細(xì)化、個(gè)體化的腫瘤特醫(yī)食品的配制,進(jìn)行精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)治療,這將對(duì)我國(guó)腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)治療甚至治療具有跨時(shí)代的意義,而腫瘤營(yíng)養(yǎng)代謝調(diào)節(jié)治療也將會(huì)成為腫瘤治療的利器,同時(shí)也將成為腫瘤相關(guān)的特醫(yī)食品開發(fā)研究的熱點(diǎn)與方向。

作者：劉海濤,岳利多,李 明,范理宏(同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第十人民醫(yī)院

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